
Fertility Award -2022
Fertility Award -2022
ІІ місце у номінації Fertility Award (Туреччина) за дослідження
щодо ефективності використання агоністів рецепторів глюкагонподібного
пептиду у пацієнтів з ожирінням, метаболічним синдромом перед
програмою запліднення in vitro (2022)
Ефективність застосування ліраглутиду у пацієнтів з ожирінням, метаболічним синдромом перед програмою ЕКЗ
Перспективне рандомізоване контрольоване групове дослідження
Пацієнтів з беспліддям, ожирінням, метаболічним синдромом (МС) перед проведенням програми ЕКЗ було рандомізовано в 3 групи в залкежності від варіанту попереднього лікування протягом 3 місяців перед початком стимуляції в програмі ЕКЗ: пацієнтам М-групи (n=20) був призначений метформін 2000 мг на добу; МL-групі (n=15) - метформін в комбінації з ліраглутидом 1,8 мг/добу; L-група (n=14), ліраглутид 3,0 мг/добу. Зниження індексу маси тіла (ІМТ) склалоо 0,74±0,6кг/м², 4,4±2,1кг/м², 2,7±0,6кг/м², в групах M, ML, L відповідно (M-, ML-група p<0,01; M, L-група p<0,01; ML- та L- група p>0,05); окружність талії (ОТ) знизилася на 3,63 (3,1-4,1) см; 7,5 (5,7 – 9,3)см, 8,65 (7,1-10,25) см в групах M, ML, L відповідно (M-, ML-група p<0,01; M-, L-група p<0,01; ML- та L- група, p=0,44).
Частота запліднення (2pn) склала 50,37% (44,94-55,79), 61,59% (54,62-68,55), 73,77% (68,88 -78,66) в групах M, ML, L відповідно (M та ML-група p=0,02; M та L-група p<0,01; ML- та L-група p=0,02). Частота бластуляції склала 35,5% (30,0-45,0), 38% (28-50), 46% (40,0-56,0) відповідно (M та ML p>0,05; M та L p<0,01; ML- та L- група p>0,05). Кумулятивна частота живонародження (КЧЖН) склала 60%, 80%, 92,9% в групах M, ML та L відповідно (M-, ML-група p>0,05; M-, L-група p=0,016; ML- та L- група, p>0,05).
Висновки:
Ми отримали достовірне покращення антропометричних, метаболічних, ембріологічних, клінічних параметрів в групах монотерапії ліраглутидом або в комбінації з метформіном, у порівнянні з монотерапією метформіном.
Мета дослідження
Оцінити ембріологічні, клінічні результати програм ЕКЗ після попереднього трьохмісячного лікування ліраглутидом в якості монотерапії або в комбінації з метформіном, перед програмою ЕКЗ у пацієнтів з ожирінням, МС в порівнянні зі стандартним підходом монотерапії метформіном.
Гіпотеза дослідження
Використання ГПП1-АР у пацієнтів з ожирінням, МС покращує ембріологічні, клінічні результати ЕКЗ.
Що вже відомо
Ожиріння, МС здатні провокувати зменшення розміру ооцитів, від’ємно корелюють з якістю кумулюс-ооцит комплексу, кількістю зрілих ооцитів, рівнем їх запліднення (Merhi, 2014). Від’ємний вплив МС на імплантацію проявляється в зниженні експресії генів HOXA10,11 - регуляторів процесу децидуалізації ендометрію; підвищення інсуліну знижує утворення ендометрієм зв’язуючого протеїну ІПФР-1. Накопичення в ендометрії кінцевих глікованих продуктів викликає оксидативний стрес, запалення ендометрію, порушення міграції имунних клітин в ендометрій (Piltonen, 2016).
Основним способом лікування МС на фоні ожиріння є зниження ваги. У пацієнтів з ожирінням, МС здатність організму зменшити вагу понижується з часом особливості взаємодії гіпоталамо-гіпофізарної вісі та жирової тканини: гіпоталамус приймає більшу масу тіла в якості нової норми та виборює підтримку ваги за дпомогою різноманітних механизмів: знижує швидкість метаболізму в стані спокою та збільшує вироблення центральних та периферичних орексигенних чинників для збільшення вживання їжі (Legro, 2017). FDA затвердило використання агоністів рецепторів глюкагонподібного пептиду-1 (а-ГПП1) - ліраглутиду для використання у пацієнтів з ожирінням, надмірною вагою при додатковій наяності однієї ознаки, яка асоціюється з МС. Однак ефективність та безпека використання а-ГПП1 у лікуванні безпліддя залишаласяся не до кінця вивченою. Відомо, що у пацієнтов з ожирінням, СПКЯ секреція ГПП-1 у кишківнику, підшлунковій залозі, знижена. Дія ГПП-1 спрямована на зниження рівня інсуліну, інсулінорезистентності, зменшення запалення, зниження апетиту, нормалізацію секреції ГнРГ гіпоталамусом (Zhao, 2021).
Що зроблено в рамках даного дослідження
Антропометричні, метаболічні параметри оцінювали в трьох групах дослідження до та після курсу ліування; порівнювали ембріологічні, клінічні показники ефективності програм ЕКЗ в трьох групах. Зменшення ОТ склало 3,63(3,1-4,1)см; 7,5(5,7 – 9,3)см, 8,65(7,1-10,25) см в групах M, ML, L відповідно (M-, ML-група p<0,01; M-, L-група p<0,01; ML- та L- група, p=0,44). Зниження ІМТ склало 0,74±0,6кг/м², 4,4±2,1 кг/м², 2,7±0,6 кг/м² в групах M, ML, L відповідно (M-, ML-група p<0,01; M-, L-група p<0,01; ML- та L-група p>0,05). Медіана індексу НОМА-IR до початку лікування в групах M, ML, L склала 3,9(3,2 – 4,5); 4,1(3,3 – 4,8); 4,6(3,6 – 5,5) відповідно. Після трьохмісячного курсу лікування в групах M, ML, L індекс НОМА-IR склав 3,4(2,8 – 4,1); 2,4(2,1 – 2,8); 2,8(2,1 – 3,4) відповідно. Достовірне зниження індексу НОМА-IR було отримано в групах ML, L (p<0,01; p<0,05) відповідно. Рівень С-реактивного білку (СРБ) до початку лікування в групах M, ML, L - 3,9(3,2 – 4,5)мг/л; 4,01(3,3 – 4,8)мг/л; 4,6(3,6 – 5,5)мг/л (p>0,05). Після трьохмісячного курсу лікування рівень СРБ склав 3,1(2,7 – 3,3)мг/л; 3,0(2,5 – 3,4) мг/л; 2,2(1,9 – 2,6)мг/л в групах M, ML, L відповідно. Достовірне зниження СРБ було отримано в групі L (p<0,01). В групах M, ML, L частота запліднення склала 50,37%(44,94-55,79), 61,59%(54,62-68,55), 73,77%(68,88 -78,66) відповідно (M- та ML-група p=0,02; M та L p<0,01; ML- та L-група p=0,02); вісоток бластуляції склав 35,5% (30,0-45,0), 38% (28-50), 46% (40,0-56,0) відповідно (M- та ML-група p>0,05; M- та L-група p<0,01; ML- та L- група p>0,05). Відсоток еуплоїдних ембріонів в трьох групах M, ML, L склав 50,16(33,6 - 66,8)%; 45,4(32,5 – 58,3)%; 49,1(34,3 – 64,8)% (M-, ML-група p>0,05; M-, L-група p>0,05; ML- та L- група p>0,05). Частота клінічних вагітностей (ЧКВ) 46,7%, 65%, 64% (р>0,05); кумулятивна ЧКВ 70%, 86,7%, 92,9% (р>0,05), частота живонародження (ЧЖН) 40%, 60%, 64% (р>0,05); КЧЖН 60%, 80%, 92,9% в групах M, ML та L відповідно. Було отримано статистично достовірну відмінність КЧЖН між групою М та L (p=0,016). Вроджених вад розвитку в трьох групах дослідження не було виявлено.
Попередні публікації (резюме, обзори робіт колег)
Рівень анеуплоїдій залишався однаковим у всіх трьох групах, в тому числі й групі метформіну, де зниження ІМТ залишалося статистично нижчим, ніж в групі ML, L. Ці дані відповідають сучасним дослідженням, де зазначено, що підвищення ІМТ не асоціюється з загальним збільшенням материнського рівня анеуплоїдій (Hughes, 2022). Еуплоїдія є важливим, але не єдиним чинником, що відповідає за якість ембріона, його імплантаційний потенціал. В даній роботі вперше показано, що застосування аГПП-1 сприяє збільшенню відсотка запліднення та бластуляції. Це перше дослідження, де вивчалися ЧЖН, КЧЖН. В попередніх дослідженнях (Salmun, 2018) були отримані дані про ЧКВ.
Новизна даного дослідження
Показано безпеку та ефективність використання ліраглутиду перед програмою ЕКЗ у пацієнтів з МС, ожирінням.
Інтелектуальна власність
Результати даного дослідження вказують на зниження загальної запальної реакції організму після застосування ліраглутиду.
Структура, об’єм, тривалість дослідження
В загальному було обстежео 60 пацієнтів, з яких 49 було рандомізовано в 3 групи дослідження: М група (n=20) застосовувала метформін в дозі 2000 мг/сутки; в МL-групі (n=15) метформін застосовували в комбінації з ліраглутидом 1,8 мг/добу; L-група (n=14) - ліраглутид застосовувала в дозі 3,0 мг/добу. Тривалість медикаментозного лікування склала 3 місяці. Стимуляцію в програмі ЕКЗ розпочинали не раніше, ніж 2 тижні після відміни медикаментів. Тривалість дослідження склала 15 місяців.
Учасники/матеріали, методи
Критерії включення: СПКЯ, ІМТ ≥ 27 кг/м² за наявності МС. Критерії виключення: діабет І, ІІ типів, наявність в анамнезі множинної ендокринної неоплазії ІІ типу, використання додаткових медикаментів, що впливають на ендокринну, метаболічну функцію, важкі форми чоловічого безпліддя, супутня патологія яєчників, матки. Статистичний аналіз проводився за допомогою програми MedStat.exe, версія 2.6.4. Пацієнти не відрізнялися за параметрами середнього віку 36,25±2,84 (M-група), 35,93±2,73 (ML-група), 36,5±3,52 (L-група) (p>0,05), тривалістю безпліддя 5,9±3,04; 6,8±2,7; 6,9±3,2 (p>0,05). Не було отримано відмінностей у середніх параметрах ліпідного, метаболічного профілю. КЧКВ склали вагітності, що настали після програми ЕКЗ та спонтанні вагітності. КЧЖН склала пологи внаслідок як спонтанних вагітностей, так і вагітностей після програм ЕКЗ.
Обмеження та причини для дотримання обережності
Невелика група учасників.
Висновки
А-ГПП1 слід використовувати на етапі прегравідарної підготовки у пацієнтів з беспліддям на тлі СПКЯ, МС, зайвої ваги/ожиріння, якщо модифікація способу життя виявилася неефективною.
Дати дослідження
15 місяців 1.11.2020 - 31.01.2022